El periodo Clásico fue el momento de máximo esplendor de Mesoamérica; en sus primeras etapas vio establecerse las grandes tradiciones regionales mesoamericanas, principalmente la teotihuacana, la zapoteca y la maya. En este periodo las técnicas agrícolas lograron un mayor desarrollo, se consolidó el papel de los grandes núcleos urbanos y tomó forma un vasto sistema comercial, gracias a la acción de Teotihuacán, cuya influencia se dejó sentir hasta las más lejanas regiones mesoamericanas.
En el valle de Oaxaca, Monte Albán, la capital zapoteca, acrecentó su poder gracias a una expansión militar y a la continua relación con Teotihuacán, dando vida a un fuerte Estado centralizado que dominó durante siglos el mundo zapoteca. En los valles de la Mixteca Alta crecían mientras tanto las pequeñas ciudades mixtecas, que más tarde tendrían protagonismo en la historia oaxaqueña.
En las Tierras Bajas mayas, en la primera etapa del Clásico se distinguió por el desarrollo de muchas ciudades-Estado dominadas por poderosas dinastías reales. En aquellos siglos tomaron forma los caracteres fundamentales del arte maya: el complejo escultórico estelas-altares, el arte bajorrelieve, la cerámica policromada, la pintura mural y el uso de la falsa bóveda en arquitectura.
La etapa final del Clásico constituyó el momento de apogeo de las tradiciones mesoamericanas. Los artistas produjeron sus mayores obras, mientras señoríos, Estados e imperios lograban una complejidad sin precedentes. El motor de gran parte de estos sucesos fue Teotihuacan. Después del apogeo de su poder económico y cultural entre el 400 y el 600 d. C., Teotihuacán empezó a dar señas de decadencia, perceptibles sobre todo en la perdida de influencia en otras regiones de Mesoamérica.
Con la caída de Teotihuacán, el derrumbe del núcleo fundamental del sistema clásico se percibió rápidamente en todo el centro de México entre 750 y el 1000 d.C.. Muchos otros centros fueron abandonados y otros gozaron de un florecimiento , mientras grandes migraciones cambiaban el panorama étnico de Mesoamérica.
Asentamientos como Tula Chico, Xochicalco, Teotenango y Cacaxtla lograron disfrutar de la reorganización económica y política de la región, creando espléndidas, pero efímeras formas artísticas que se distinguían por un notable eclecticismo y la aparición de rasgos mayas en regiones donde nunca antes se había manifestado su influencia.
En la costa del Golfo, la ciudad de El Tajín, que había florecido durante el Clásico, dio muestras de prosperidad desarrollando un innovador estilo artístico y arquitectónico. E el valle de Oaxaca, Monte Albán vivió una grave crisis entre el 800 y 900 d.C., favoreciendo el desarrollo de centros que en otro momento tuvieron menor importancia en el valle. En el mundo maya, en cambio, la decadencia no se sintió de inmediato. Entre el 600 y el 900 d.C. las dinastías reinantes llegaron a su apogeo en ciudades como Tikal, Copán, Palenque y Yaxchilán, dando impulso al desarrollo de peculiares estilos artísticos regionales muy refinados. Hacia el 900 d.C., sin embargo la crisis se volvió muy violenta. Se interrumpió la construcción de monumentos y casi todas las grandes ciudades de las Tierras Bajas centrales fueron abandonadas para siempre.
El colapso no afectó a todo el mundo maya de la misma manera. En la península de Yucatán florecieron regiones que supieron aprovechar los grandes cambios que estaban ocurriendo y que fungieron como puente entre el mundo clásico y el nuevo panorama del Posclásico.