Después de la conquista, los antiguos dominios mexicas quedaron bajo el mando de Hernán Cortés, a quien el emperador Carlos V nombró capitán general. Sin embargo, la ilimitada ambición de éste y los abusos cometidos por los conquistadores, convencieron al monarca de establecer un gobierno más disciplinado en los dominios que llamó Nueva España. Primero nombró a un equipo de cinco personas, denominado Audiencia, para gobernar, pero por los problemas ocasionados por estos, se decidió nombrar a un representante directo de la monarquía, quien gobernaría bajo el título de Virrey.
El virrey reunía las funciones de gobernador, capitán general, juez supremo, superintendente de la Real Hacienda y vicepatronato de la iglesia novohispana. Este virreinato duró caso 300 años.
En un principio, la población española se concentró en el centro de México, pero pronto se extendería a los actuales territorios de Jalisco y Michoacán y siguió hacia el norte por la costa del Pacífico. los españoles ocuparon las regiones zapotecas y mixtecas y siguió después la conquista de Yucatán y el sureste montañoso, venciendo una aguerrida defensa maya. A mediados del siglo XVI los españoles emprendieron la exploración y conquista del norte de México y más allá del río Bravo. La resistencia de las tribus nómadas de esa región dificultó la colonización estable. Por eso, las fronteras del norte de Nueva España fueron imprecisas por mucho tiempo, hasta que fueron fijadas en 1786.
A la cristianización de los indígenas se le ha llamado "conquista espiritual". Fue la obra de frailes franciscanos, dominicos, agustinos y jesuitas. su actuación durante los 300 años estableció el cristianismo en México y cambió profundamente la vida de los indígenas. Los frailes destruyeron imágenes religiosas y los templos prehispánicos y mandaron construir iglesias y conventos. La evangelización no se redujo a la enseñanza de la religión. También transmitió a los indios formas de vida y conocimientos europeos. En los primeros tiempos se enseñó latín a los hijos de los indígenas nobles en el Colegio de Tlatelolco.
Para poder explicar -la religión cristiana, los frailes aprendieron sus lenguas. Compusieron vocabularios y gramáticas de los idiomas indígenas. Estudiaron con detalle la religión y costumbres indígenas para combatirlas mejor. Iniciaron el rescate y la traducción de sus códices y elaboraron las primeras obras que recogieron la historia antigua de los pueblos mesoamericanos. Uno de los ejemplos más notables de ese esfuerzo está la Historia general de las cosas de la Nueva España, del franciscano Bernardino de Sahagún.
Durante los tres siglos de dominación española, los pueblos indígenas se resistieron a cambiar sus tradiciones. Al mismo tiempo, se supieron adaptar. Acomodaron sus antiguas creencias a la nueva religión y así conservaron algunas de sus viejas costumbres.
En Nueva España se introdujeron muy pronto dos medios indispensables para el desarrollo de la cultura: la imprenta y la universidad. Ambas existían desde el siglo XVI y ayudaron a crear posibilidades aprender, discutir y difundir ideas. En la segunda mitad del siglo había ya historiadores, científicos, poetas y periodistas que expresaban los sentimientos de los criollos. se hacen frecuentes las descripciones de los paisajes, la recuperación de la historia prehispánica, las narraciones relacionadas con las costumbres, las leyendas y los personajes típicos de la colonia.
La sociedad de la Nueva España estaba dividida según los grupos étnicos que la componían. Los españoles,criollos, los indígenas, los negros y sus mezclas, las llamadas castas, tenían diferentes derechos y obligaciones. Los españoles ocupaban la parte más alta de la pirámide social. Le seguían los criollos, hijos de europeos nacidos en América. Abajo de ellos estaban los mestizos y las castas. Seguían los indígenas y al final los negros, generalmente esclavos.
En la sociedad novohispana convivieron indígenas, europeos, africanos y castas. Estos grupos se mezclaron y crearon la sociedad mestiza que distingue a México. Sin embargo, la sociedad basada en el dominio de los españoles sobre indígenas, negros y castas provocó grandes desigualdades económicas y sociales. También hubo una fuerte desigualdad entre ciudad y campo y entre las distintas regiones. El México independiente tuvo que enfrentar estos problemas sociales.